בדיקות גנטיות בהריון

בדיקת סקר שליש ראשון  

בדיקת סקר חדשה, שנועדה לזיהוי תסמונת דאון כבר בשליש הראשון של ההריון (שבוע 10-14), ומבוססת על שילוב בדיקת אולטרה סאונד של השקיפות העורפית בעובר וסמנים ביוכימיים בדם האימהי.

בדיקת הסקר הנהוגה כיום לאיתור תסמונת דאון הינה "התבחין המשולש", המבוצע בשליש השני להריון (שבוע 16-20) ומכונה "חלבון עוברי". בדיקה זו מזהה את קבוצת הנשים ההרות שבסיכון יתר לתסמונת דאון והן מופנות לדיקור מי שפיר.

באחרונה מיושמת בדיקה חדשה, המבוססת על שילוב של בדיקת אולטרה סאונד של השקיפות העורפית בעובר ובדיקה ביוכימית של A-PAPP ו- b-hCGFree בדם האימהי, תוך התחשבות בגיל האישה. בדיקה זו מאפשרת זיהוי של תסמונת דאון והפרעות כרומוזומליות בכ- 80%-90% מהמקרים, בשבוע ה - 10-14 להריון.

"שקיפות עורפית" הינה בדיקה בה הממצא הסונוגרפי מתאר הצטברות נוזלים באזור עורף העובר, ניתנת לזיהוי בשבועות 10-14 להריון. במרבית ההריונות התקינים, עובי השקיפות העורפית קטן משלושה מ"מ. ככל שעובי השקיפות גדל, גובר הסיכון לתסמונת דאון ולמומים אחרים כגון מומי לב.

הבדיקה הביוכימית מורכבת מזיהוי מרכיבים בדם: PAPP-A שהינו חלבון המיוצר על ידי השיליה במהלך ההריון. במרבית ההריונות עם תסמונת דאון, רמתו נמוכה פי שתיים לערך בהשוואה להריונות תקינים. לעומתו, רמת ההורמון b-hCGFree המיוצר אף הוא ע"י השיליה, גבוהה פי שתיים בהריונות עם תסמונת דאון בהשוואה להריונות תקינים. חישוב הסיכון מבוצע באמצעות תוכנה ייחודית שפותחה באנגליה ועברה התאמה לאוכלוסייה המקומית, בהתבסס על בדיקות מעבדה ואולטרה סאונד שנערכו למאות נשים.

חשיבותה של הבדיקה היא בעובדה שכושר הגילוי שלה הינו 80%-90% לעומת כושר הגילוי בחלבון עוברי העומד על 60%-70%. בנוסף, העובדה שניתן לבצע את בדיקת הסקר כבר בשליש הראשון של ההריון, מאפשרת במקרים עם סיכון יתר לבצע אבחנה מוקדמת באמצעות דגימת סיסי שיליה, ובמקרה הצורך – הפסקת הריון בשלבים מוקדמים על ידי שאיבה, הכרוכה בפחות סיבוכים רפואיים ועגמת נפש לאישה.

בדיקת סקר ביוכימית בשליש השני - "חלבון עוברי"

בדיקת הסקר המקובלת כיום לאיתור תסמונת דאון, מבוצעת בשליש השני להריון (שבוע 16-20). בדיקה זו מזהה את קבוצת הנשים ההרות המצויות בסיכון יתר למומים בעמוד השדרה ולתסמונת דאון. בבדיקה נבדקות הרמות בדם האם של החלבון העוברי (AFP), גונדוטרופין שיליתי (HCG)ואסטריול בלתי קשור (UE3). רמת סמנים אלה משוקללת בהתחשב בגיל האם, לקביעת רמת הסיכון לעוברים עם תסמונת דאון. יש להדגיש שבדיקה זו אינה אבחנתית אלא קובעת סיכוי סטטיסטי בלבד. נשים שלהן תוצאות חריגות מוזמנות להמשך בירור, ייעוץ גנטי, ועל פי הצורך בדיקת אולטרה סאונד ו/או בדיקת מי שפיר. יש לזכור - כמעט כל העוברים נולדים תקינים, גם כאשר תוצאות בדיקת הדם אינן תקינות, לכאורה.

חשוב לציין שבדיקת חלבון עוברי אינה מגלה את כל המומים האפשריים במערכת העצבים או את כל הליקויים הכרומוזומליים. אם כל הנשים להן ערך חריג יבצעו בדיקת מי שפיר, יתגלו כ- 70% ממקרי תסמונת דאון.

תוצאות בדיקת הסקר הביוכימי תלויות גם בגיל מדויק של ההריון, לכן מומלץ לבצע בדיקת אולטרה סאונד, כדי לוודא את גיל ההריון המדויק. הבדיקה מומלצת גם לנשים שתבצענה בדיקת מי שפיר או בדיקת סיסי שיליה בגלל סיבה אחרת.

תסמונת ה-X השביר

תסמונת ה-X השביר הינה אחת מהסיבות השכיחות לפיגור שכלי (כ- 1:1250 בגברים ו - 1:2000 בנשים). התסמונת נגרמת על ידי שינוי בחומר התורשה (מוטציה) בגן FMR-1 הממוקם על כרומוזום X. לנקבות יש שני כרומוזומי X ולזכרים כרומוזום X אחד, המועבר מאמם. זכרים עם מוטציה בגן FMR-1 סובלים לרוב מפיגור שכלי, הפרעות התנהגותיות אוטיסטית קשות, תווי פנים אופייניים ועוד. עד 60% מהנקבות עם המוטציה המלאה עלולות לסבול מפיגור התפתחותי או שכלי והפרעות אחרות.

הגן האחראי לתסמונת ה-X השביר (FMR-1) הינו בעל אופן תורשה ייחודי: המוטציה הגורמת למחלה המתבטאת במקטע DNA המכיל שלשות זהות של בסיסים (CGG) החוזרות על עצמן מספר רב של פעמים, כמו חרוזים זהים בשרשרת (CGG CGG CGG). בגן התקין יש עד 50 חזרות. מקרה עם יותר מ-200 חזרות נחשב למוטציה מלאה, המלווה בהשתקת פעילותו של הגן. מצב הביניים של 50 - 200 חזרות קרוי פרה-מוטציה (premutation), ולו נטייה להפוך למוטציה מלאה במעבר מדור לדור. הסיכוי להגדלה במספר החזרות עולה ככל שמספר החזרות גדל. באוכלוסיית הנשים הכללית בישראל, הסיכוי לגלות פרה מוטציה הנו כ- 1:80-120. בדיקת דם אצל האישה מהווה צעד ראשון והכרחי לאבחנה. רק אם נמצא כי האם נושאת פרה-מוטציה או מוטציה, מבוצע אבחון טרום-לידתי. זאת ניתן לבצע בשבוע 10- 12 על ידי דגימת סיסי שליה, או החל משבוע 16 בדיקור מי-שפיר. לבדיקה המולקולרית לגילוי תסמונת כרומוזום X השביר אמינות גבוהה (כ- 95%). במידה ונמצאה פרה-מוטציה או מוטציה אצל האישה, עליה לקבל יעוץ גנטי.

מבוא ל- 6 המחלות:

ציסטיק פיברוזיס, דיסאוטונומיה משפחתית, גושה, קנוון, בלום, פנקוני. 

מחלות אלו מועברות בצורת תורשה דומה הקרויה "אוטוזומית רצסיבית". המחלות נגרמות על ידי שינוי בחומר תורשה (מוטציה בגן מסוים). הסיכון ללידת ילד/ה חולה קיים רק אם שני בני הזוג נשאים של מוטציה בגן האחראי למחלה. לנשאים יש עותק אחד תקין, ועותק אחד פגום (מוטנטי) של הגן. חולה במחלה יורש/ת מכל הורה עותק מוטנטי אחד ולכן אין לו/לה אף עותק תקין. לזוג הורים נשאים יש סיכון של 1:4 (25%) ללדת ילד/ה החולה במחלה, בכל הריון. המחלה מופיעה בשכיחות דומה בשני המינים.

בשלב הראשון נבדק אחד מבני הזוג. אם לא נמצאה אף אחת מהמוטציות הנבדקות, הסיכון להופעת המחלה הינו נמוך, והברור מסתיים. אם אצל אחד מבני הזוג מתגלה מוטציה, יש לקבל יעוץ גנטי, ולבדוק את בן הזוג השני. במידה ושני ההורים נושאים מוטציה מוכרת, ניתן לבצע אבחון טרום-לידתי על ידי דגימת סיסי שליה בשבוע 10-12 להריון או באמצעות דיקור מי-שפיר החל משבוע 16 להריון.

בבדיקה ניתן יהיה לקבוע אם העובר ירש עותק מוטנטי מכל הורה, ולכן אין לו אף עותק תקין. במקרים אלו ניתן ייעוץ גנטי שבמסגרתו מחליטים בני הזוג לגבי המשך ההריון.

ציסטיק פיברוזיס
מחלת הציסטיק פיברוזיס (Cystic fibrosis - CF), הקרויה בעברית לייפת כיסייתית, הנה מחלה תורשתית חמורה ושכיחה יחסית (כ- 1:2500 - 1:3600 ילדים לוקים במחלה). המחלה מתבטאת בדלקות ריאה חוזרות, בבעיות תזונה הנובעות מספיגה לקויה של מזון במעיים על רקע פגיעה בפעילות של הלבלב ובמליחות יתר של הזיעה. המחלה נגרמת על ידי מוטציה בגן CFTRעל כרומוזום 7.

שכיחות הנשאים: בהעדר סיפור משפחתי, הסיכון של אדם להיות נשא הנו כ - 1:25 - 1:30.

שיעור הגילוי: תואר מספר רב של מוטציות בגן, רוב המוטציות השכיחות מוכרות כיום. אצל אנשים ממוצא אשכנזי ניתן לגלות כ-95% מהנשאים למחלה על ידי בדיקת שש המוטציות השכיחות. אצל אנשים ממוצא אחר ניתן לגלות אחוז נמוך יותר של נשאים על ידי בדיקת המוטציות השכיחות האופייניות למוצא. לדיווח המדויק לגבי המוצא העדתי חשיבות מכרעת לביצוע הבדיקה.

דיסאוטונומיה משפחתית
מחלת דיסאוטונומיה משפחתית (Familial Dysautonomia) הידועה גם בשם תסמונת Riley-Day מאופיינת בלקוי של מערכת העצבים האוטונומית והסנסורית. הפגיעה מתאפיינת ברפיון כללי, התכווצויות, נסיגה בהתפתחות הפסיכומוטרית, ופגיעה בתפקודי הגוף הבסיסים שאינם רצוניים, הנשלטים על ידי המערכת האוטונומית כגון: בליעה, נשימה, ויסות חום ולחץ דם, יצירת דמעות, קואורדינציה של השרירים ועוד. החולים מאופיינים בחוסר פפילומות (גבשושיות) בלשון, חוסר תגובה להיסטמין, העדר דמעות ועוד. המחלה אופיינית בעיקר ביהודים ממוצא אשכנזי עם שכיחות של 1:3600 לידות.

שכיחות הנשאים: בהעדר סיפור משפחתי, הסיכון של אדם להיות נשא הנו כ - 1:30.

שיעור הגילוי: אצל יהודים ממוצא אשכנזי ניתן לזהות כ- 99.5% מנשאי הגן הפגום למחלה על ידי בדיקת המוטציה הנפוצה.

מחלת גושה
מחלת גושה (Gaucher disease) הינה מחלת אגירה ליזוזומית הנגרמת עקב חוסר של האנזים גלוקוצרברוזידאז (glucocerebrosidase). כתוצאה מכך נוצרת הצטברות של חומר הקרוי גלוקוזילצרמיד (glucosylceramide) ברקמות שונות. זו אחת מהמחלות התורשתיות השכיחות בקרב יהודים אשכנזים. המחלה מתבטאת באנמיה, הגדלה של הכבד והטחול וכאבי עצמות. למחלה דרגות חומרה שונות התלויות, בין השאר, בסוג המוטציה. הצורה הקלה של המחלה, שכיחה בקרב יהודים אשכנזים. צורות נדירות וקשות יותר של המחלה מופיעות בגיל צעיר ומאופיינות גם בפגיעה במערכת העצבים.

שכיחות הנשאים: בהעדר סיפור משפחתי של המחלה, שיעור הנשאים בקרב אשכנזים הנו כ- 1:17.

שיעור הגילוי: מוכר מספר רב של מוטציות למחלת גושה, אך אצל אשכנזים ניתן לגלות כ- 94% מהנשאים על ידי בדיקת שש המוטציות השכיחות ביותר.

הסתייגות: אחת מהמוטציות השכיחות בקרב אשכנזים גורמת למחלה קלה, שלעתים קרובות אף אינה באה כלל לידי ביטוי קליני.

מחלת קנוון
מחלת קנוון (Canavan Disease) נובעת ממוטציה בגן הגורמת לחוסר באנזים אספרטואצילאז (Aspartoacylase) ועקב כך, הצטברות החומר (NAA) N-acetylaspartic acid, הפוגע בעיקר במוח. המחלה מופיעה זמן קצר לאחר הלידה, ומתבטאת בפגיעה במערכת העצבים המרכזית הכוללת פרכוסים, רפיון כללי, נסיגה בהתפתחות הפסיכומוטורית והיקף ראש גדול מהרגיל. הילדים הסובלים מהמחלה נפטרים בדרך כלל לפני גיל שלוש שנים.

שכיחות הנשאים: בהעדר ספור משפחתי, שיעור הנשאים בקרב אשכנזים הנו 1:50.

שיעור הגילוי: מוכרות מספר מוטציות בגן למחלת קנוון. באשכנזים ניתן לזהות מעל 95% מהנשאים ע"י בדיקת שתי המוטציות השכיחות.

תסמונת ע"ש בלום
התסמונת ע"ש בלום (Bloom syndrome) נגרמת על-ידי מוטציה בגן BLM, ומתבטאת בקומה נמוכה, פריחות על העור באזורים החשופים לשמש, שבירות יתר של הכרומוזומים ונטייה לפתח סוגים שונים של סרטן. התסמונת נדירה במרבית האוכלוסיות בעולם, אך שכיחה יותר בקרב יהודים ממוצא אשכנזי.

שכיחות הנשאים: בהעדר סיפור משפחתי, שיעור הנשאים בקרב אשכנזים הנו כ- 1:110.

שיעור הגילוי: באשכנזים ידועה מוטציה אחת  (blm^Ash) האחראית לכמעט כל מקרי התסמונת.

בדיקת סקר לגילוי נשאים לאנמיה ע"ש פנקוני FACC
אנמיה ע"ש פנקוני (Fanconi anemia) נגרמת על-ידי מוטציה באחד מהגנים האחראיים למחלה (קיימים לפחות ארבעה גנים שונים). באשכנזים, הצורה השכיחה יותר של המחלה הינה אנמיה ע"ש פנקוני - מקבוצת משלים C(FACC). המחלה מתבטאת באנמיה וחסר תאים שמקורם במח העצם (פנציטופניה). המחלה מופיעה בגיל הילדות. כמו כן יש שכיחות יתר של נטייה לסרטן הדם (לוקמיה) ומומים מולדים, בדרך כלל של הגפיים (חסר אגודל, קיצור ועיוות האמה). במקרים מסוימים יש גם קומה נמוכה, פיגור שכלי, וירידה בשמיעה. אצל שליש מהחולים יש הפרעות בכליות, כגון חסר כליה בצד אחד.

שכיחות הנשאים: בהעדר סיפור משפחתי, שיעור הנשאים בקרב אשכנזים הינו כ - 1:80-90.

שיעור הגילוי: ביהודים ממוצא אשכנזי ידועה מוטציה האחראית למרבית מקרי המחלה באוכלוסייה זו.                             

הסבר על מי שפיר וסיסי שליה

בדיקת מי שפיר 

הבדיקה נועדה לזהות הפרעות כרומוזומליות בעובר על ידי בדיקת תאי העובר במי השפיר. הבדיקה מבוצעת בדרך כלל בשבועות 16 - 20 להריון. בדיקת הכרומוזומים מאפשרת זיהוי של הפרעות במספר הכרומוזומים ובמבניהם. כמו כן ניתן למצות מתאי השפיר את חומר התורשה (דנ"א) ולבצע בו בדיקות גנטיות נוספות לפי צורך.

דגימת סיסי שליה

 בדיקה זו נועדה לזהות הפרעות כרומוזומליות וגנטיות בעובר בשלב מוקדם בהריון. הבדיקה מבוצעת בשבועות 10 - 12 להריון, בדרך כלל דרך צוואר הרחם. יתרונה של שיטה זו הינו בעובדה שניתן לבצעה בשלב מוקדם של ההריון.

על הכותב: פרופ' יובל ירון, מנהל היחידה לאבחון טרום לידתי, וד"ר אבי אור אורטרגר, מנהל המכון הגנטי, בבית החולים ליס, שבמרכז הרפואי תל אביב.