הזרקת זרע לציטופלסמה של הביצית -ICSI

מה היא שיטת ה- ICSI ?

בשנת 1992 המציאה קבוצת חוקרים מבריסל שיטה לשם הפרית הביצית בה, במסגרת טיפול בהפריה חוץ גופית (הח"ג), מוזרק תא זרע בודד ישירות לתוך הציטופלסמה של הביצית (ICSI = Intra Cytoplasmic Sperm Injection). השיטה מחייבת ביצוע הפריה חוץ גופית, ומבוצעת על ידי הביולוג במעבדה בהתבוננות תחת המיקרוסקופ בשל הגודל הזעיר של הביצית (כעשירית המ"מ) והזרע. השיטה מוכרת גם כ"מיקרומניפולציה", למרות שזה למעשה שם שכולל את כל פעולות מעבדת ההפריות שמבוצעות תחת התבוננות במיקרוסקופ.

שיטה זו הובילה למהפכה של ממש מאחר והיא אפשרה לראשונה להשיג אחוז הפריות גבוה גם אצל זוגות עם תאי זרע בודדים, זוגות שעד אותה עת הופנו לטיפול עם תרומת זרע.

השיטה החדשה אומצה במהרה על ידי היחידות לההפריה חוץ גופית ברחבי העולם מאחר והסתבר שיעילותה גבוהה ושיעור ההריונות שמושג בעזרת ICSI עבור זוגות עם בעיית פריון חמורה בגבר דומה לשיעור ההריונות שמושג בעזרת ההפריה חוץ גופית אצל זוגות עם בעיית פריון באישה בלבד. כיום כמחצית ממחזורי ההפריה החוץ גופית בישראל מבוצעים בעזרת ICSI. הנתונים דומים לאלו שמדווחים מחו"ל, לדוגמא 44% מתוך 226,937 מחזורי הפריה חוץ גופית שבוצעו ב- 22 ארצות באירופה בשנת 2000 ו- 50% מקרב 107,587 מחזורי הפריה חוץ גופית שבוצעו בארה"ב בשנת 2001 נערכו בעזרת ICSI. 

מתי מבצעים ICSI?

למרות שיעורי ההפריה הגבוהים שמושגים בעזרת ICSI ברור שלא כל מחזור הפריה חוץ גופית צריך להיות מבוצע באמצעות שיטה זו. זאת לאור הרצון שלא לבטל את תהליך הברירה הטבעית שבו זרע בודד מתוך מיליוני תאי הזרע שבזרמה זוכה להפרות את הביצית.

בנוסף, יש להתחשב במורכבות התהליך המעבדתי של הזרקת הזירעון הבודד לתוך הביצית, הצורך במיומנות וניסיון רב של הביולוג שמבצע את הפעולה, העלויות שכרוכות בפעולה ובעיקר החששות לגבי בטיחות השיטה עבור הילוד. אבחון קפדני של הגורם לבעיית האי פריון הינה המפתח לטיפול לקביעת הצורך ב- ICSI. 

קיים מגוון של קריטריונים לביצוע ICSI ובמרכזים שונים משתמשים בקריטריונים שונים.

קבוצת מומחים ידועה ממליצה על ביצוע ICSI בהוראות הבאות:

1. בדיקת זרע לא תקינה, שבגללה מצופה כשלון בהפריה:
   • א. פחות מ- 1.5 מליון זרעים עם תנועתיות תקינה.
   • ב. הפרעה במורפולוגיה של הזרע (Teratozoospermia) עם פחות מ- 4% מתאי הזרע עם מורפולוגיה תקינה, בנוכחות פחות מ- 5 מליון זרעים עם תנועתיות מספקת.
   • ג. יכולת היקשרות פגומה של הזרע לביצית לפי תבחינים שונים.
2. כשלון 4-6 מחזורים של הזרעה תוך רחמית עם פחות מ- 5 מליון תאי זרע עם תנועתיות מספקת.
3. העדר מוחלט של זרע בזרמה (Azoospermia ) על רקע חסימתי או לא-חסימתי.
4. כשלון קודם בהפריה חוץ גופית מסיבה לא ברורה, למרות מדדי זרע תקינים וביציות לכאורה תקינות. במקרים רבים כישלונות אלו הם ביטוי לבעיית פוריות נסתרת בזכר.

איך שיטת ה- ICSI עוזרת במקרים שלא מוצאים בכלל זרע בזרמה?

בשנת 1993 דווח לראשונה על ידי רופא יהודי אמריקני בשם סילבר על שיטה חדשה לטיפול בגברים הסובלים מהעדר מוחלט של זרע בזרמה (אזואוספרמיה,Azoospermia ) מסיבה חסימתית (כלומר במקרים של חסימה או פגם מולד בצינוריות שמובילות את הזרע מהאשך). בשיטה שתוארה הושג זרע על ידי שאיבה ישירה מיותרת האשך, שיטה הקרויה MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration).

בהמשך דווח גם על השגת תאי זרע לשם טיפול ב-ICSI בעזרת שאיבת זרע ישירות מהאשך, שיטה הידועה כ- TESA (Testicular Sperm Aspiration) או בידוד תאי הזרע מדגימת רקמת אשך (ביופסיה), שיטה הקרויה TESE (Testicular Sperm Extraction). נמצא כי שיטה זו יעילה גם במקרים רבים של העדר זרע בזרמה מסיבה לא חסימתית, כלומר עקב פגם ביצור הזרע.

המפתח להצלחה של כל השיטות הללו הינו האפשרות להשיג הפריה של הביצית גם על ידי תאי זרע בודדים בזכות השימוש בשיטת ה- ICSI.

מדוע יש חשש ביחס לבטיחות ICSI עבור הילוד?

המצאת שיטת ה- ICSI אפשרה אומנם לגברים רבים הסובלים מאי-פריון לראשונה להיות לאבות, אך עוררה גם ביקורת קשה בשל המהירות הגדולה בה יושמה בבני אדם, ללא מחקר מבוקר של ממש. רק בשנים האחרונות פורסמו דיווחים מקיפים ראשונים ביחס לתוצאות ההריונות לאחר ICSI. מחקרים אלו מורים כי הרוב הגדול של הילודים בריא, אך בכל זאת מעוררים דאגה ביחס לשיעור עודף של הפרעות כרומוזומאליות, ואולי אף מומים מלידה, בקרב עוברים וילודים שהושגו לאחר הפריה בעזרת ICSI.

למעשה קיימת עדיין מחלוקת האם הסיכון העודף לילוד בעקבות הפריה שהושגה לאחר ICSI נובע מהפעולה עצמה, בה מוזרק הזרע ישירות לביצית, או משקף פשוט את טיב הזרע והביציות באותם מקרים בהם מושגת הפריה רק לאחר ICSI. מחד, יש להביא בחשבון ש- ICSI הינה פעולה פולשנית יותר מהפריה רגילה במעבדה, וכי לא ניתן לשלול שנגרם לביצית נזק מכאני או ביוכימי במהלך הזרקת תא הזרע. מאידך, ב- ICSI משתמשים בזרע בעל נתונים ירודים במיוחד, שלפחות בחלק מהמקרים קשור בסיכון מוכח לבעיות גנטיות.

סיכונים שנובעים מפעולת ה- ICSI עצמה כוללים:

1. חשש מנזק פיזי או ביוכימי לכישור (שאחראי על חלוקת הכרומוזומים בגרעין) של הביצית, שעלול להוביל להפרעה בעת החלוקה של התא.
2. טעות בבחירת אזור ההזרקה לביצית עלול להוביל לפגיעה ישירה בכישור.
3. תיתכן הזרקה לתוך הביצית של מזהמים ביוכימיים.
4. לא ניתן לשלול הזרקה לביצית של חומר גנטי זר או כזה שקשור לזירעון.
5. כאשר תא הזרע מוזרק לציטופלסמה של הביצית, מוזרקת תמיד יחד עם הזירעון כמות קטנה של מצע הגידול (המדיום) לתוך הביצית.

סיכונים שאינם קשורים לפעולת ה- ICSI עצמה כוללים:

1. בעזרת ICSI ניתן ליצור עובר שמקורו מזרע פגום (למשל זרע עם פגם גנטי במבנה הכרומוזומים או בעל מוטציה נקודתית באחד הגנים), שלא היה נוצר לעולם בטיפולי פריון אחרים.
2. יש חשש ביחס לתקינות ובשלות זרע שמקורו אינו מהזרמה, כלומר שנלקח ישירות מהאשך (TESE) או מיותרת האשך(MESA) . 
3. יתכנו הפרעות בגורמי שפעול של הזרע ופגמים מבניים בזרע.
4. תיתכן החדרה של חומר גנטי שמקורו במיטכונדריות של הזרע לתוך הביצית.
5. לא ניתן לשלול בעיות בביצית שהופרתה עם ICSI, למשל בעיות שנובעות מגיל הביצית.
6. קיים חשש ביחס למרכיב הגנטי של הזרע שמשתמשים בו, ומכך שלא הושלם המיטבע הגנומי ((genomic imprinting בעת הפריה בזרע שנלקח מאשך. יתכן שמיטבע גנומי לא מלא לא פוגם בהפריה או בהתפתחות מוקדמת של עובר, אך יש חשש שעקב כך ייווצרו מומים שיתגלו רק בשלב מאוחר בחיי הילוד.

מה מורים תוצאות מחקרי מעקב אחר ילודים שנולדו בעקבות ICSI?

בשל החשש לגבי בטיחות ICSI, נערכו בשנים האחרונות מספר מחקרים שהשוו תוצאות ICSI להפריה טבעית מבחינת מבנה הכרומוזומים של היולדים, שכיחות הריונות מרובי עוברים, מומים מלידה והתפתחות הילודים. כמו כן, נידונה השאלה מה תהיה יכולת הרבייה בעתיד של ילדי ה- ICSI.

חשוב בעת השוואת תוצאת הפריה בעזרת ICSI להפריה טבעית באוכלוסיה הכללית, להביא בחשבון שהרכב אוכלוסיית הזוגות הסובלים מאי-פריון שונה מהאוכלוסייה הכללית במספר מדדים:

1. גורמים שקשורים לאי-פריון של הזוג - נמצא כי שיעור הילודים עם משקל לידה נמוך ולידה מוקדמת גבוהים יותר בזוגות הסובלים מאי-פריון בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.
2. גיל האישה שעוברת טיפול פריון גבוה מזה של נשים שמתעברות באופן טבעי (33-34 לעומת 27-28 שנה). כידוע שיעור סיבוכי ההריון, משקלי לידה נמוכים ולידות מוקדמות גבוה יותר בנשים מבוגרות בהשוואה לנשים צעירות.
3. אפשרות לתזונה לקויה וחשיפה עודפת לרעלנים, כמו עישון, אצל זוגות עם אי פריון.
4. סיכוי רב יותר שצאצא ההפריה החוץ גופית ירש הפרעה גנטית ממקור אבהי.

האם יש יותר הפרעות במבנה הכרומוזומים בעובר ובילוד לאחר ICSI ?

במחקר ראשוני של חוקרים מבלגיה נמצאה עליה משמעותית של 0.83% בשיעור ההפרעות בכרומוזומי המין בהריונות לאחר ICSI. במחקר מאוחר יותר של אותה קבוצת חוקרים בלגית נבדק מבנה הכרומוזומים של 1,586 עוברים שנוצרו בעזרת ICSI. פגמים במבנה הכרומוזומים נמצאו ב- 47 ילודים, אירעות של כ- 3%.

כמו כן, נמצא כי שיעור ההפרעות הכרומוזומליות החדשות (כלומר אלו שלא מצויות אצל ההורים) בעוברים היה גדול משמעותית כשריכוז הזרעים באב היה פחות מ- 20 מליון (2.1%), לעומת מקרים בהם ריכוז הזרע היה גבוה מ- 20 מליון (0.24%) וגם ביחס לאוכלוסייה הכללית.

צריך לזכור שההפרעות הכרומוזומאליות ששכיחות יותר לאחר ICSI הינן בעיקר בכרומוזומי המין (X ו- Y). פגמים בכרומוזומי מין מתגלים בדרך כלל בעקבות ברור טרום-לידתי, או בעת ברור בעיית האי-פריון, אך מרבית הפגמים בכרומוזומי המין לא מתגלים כלל. לא כל הפגמים בכרומוזומי מין מלווים בהפרעות מבניות או התפתחותיות בילוד. ייתכנו מומים משמעותיים, למשל בקשר עם תסמונת טרנר, אך לא בצורה עקבית בתסמונות קליינפלטר (XXY,XXX או XYY.). חוסר פוריות הינו מרכיב בלתי נפרד מתסמונת קליינפלטר, אך כיום ניתן לעיתים לטיפול בעזרת ICSI. בילודים עם פגמים בכרומוזומי מין שיעור הפיגור השכלי זהה לזה שבאוכלוסייה הכללית, אך הישגיהם האקדמיים מעט ירודים. 

מדוע יש יותר לידות מוקדמות לאחר ICSI?

הסיבוך הנפוץ ביותר בטיפולי ההפריה חוץ גופית הוא הריון מרובה עוברים. כ- 40% (טווח של 32-60% במחקרים שונים) מילדי ICSI נולדו לאחר הריונות מרובי עוברים. רוב ההריונות מרובי העוברים הם תאומים, אך שיעור השלישיות הוא כ- 4.4%.

השכיחות הגבוהה של ההריונות מרובי העוברים בהפריה באמצעות ICSI גורמת לשכיחות גבוהה של לידות מוקדמות, משקל לידה נמוך ותמותה סב-לידתית, ולשכיחות גבוהה של סיבוכים לאם, עם שיעורי תחלואה ותמותה מוגברים. משך ההיריון ומשקל לידה הם הגורמים העיקריים המשפיעים על תמותה סב-לידתית ונכות לילוד. יש על כן חשיבות מכרעת למניעת הריונות מרובי עוברים בטיפולי פריון על ידי הגבלת מספר העוברים שמוחזרים לרחם ולהמלצה לביצוע הפחתת עוברים.

האם יש יותר מומים מלידה לאחר ICSI?

קיים קושי בהשוואת שיעור המומים מלידה בילדי ICSI לאוכלוסיה הכללית. כידוע שיעור ההריונות מרובי העוברים ב- ICSI רב מאשר בהפריה טבעית. כיוון שהריון מרובה עוברים מהווה גורם סיכון למומים מלידה, יש להשוות בין שיעור המומים מלידה בהריון יחיד שהושג בעזרת ICSI להריון יחיד לאחר הפריה טבעית.

מעקב צמוד וממושך אחר מומים מלידה באוכלוסיית ההפריה חוץ גופית יחסית לאוכלוסייה הכללית עלול גם להטעות בעת השוואת שיעורי המומים. כמו כן, בדיקת התינוקות ע"י מומחים לגנטיקה ולמומים מגדיל את שיעור המומים מלידה המאותרים באוכלוסיית ההפריה חוץ גופית יחסית לאוכלוסייה כללית שנבדקת ע"י רופאי ילודים.

הטיה אפשרית נוספת נובעת מהשוני בין החוקרים השונים ביחס לשיטת חלוקת המומים לחמורים וקלים. מום חמור (מאג'ורי) מוגדר כמום מלידה שמוביל למוות, גורם לנכות קשה או מצריך ניתוח. יתר המומים מוגדרים כמומים קלים (מינוריים). מום קל מובדל משונות (וריאציה) נורמאלית באוכלוסייה בכך שהוא מופיע בפחות מ- 4% מתינוקות מאותה קבוצה אתנית.

מסך המידע שהצטבר אין לראות עליה חד משמעית בשיעור המומים מלידה בילדי ICSI לעומת ילדים "טבעיים". במחקר בלגי רחב היקף נבדקו 2840 ילודים שנוצרו בעזרת ICSI. שיעור המומים החמורים היה 3.4%, כאשר השיעור בהריונות יחיד היה 3.1%, ובהריונות מרובי עוברים – 3.7%. שיעור המומים החמורים היה דומה בילודים שנוצרו בעזרת ICSI עם זרע מזרמה (3.4%), ובאלו שנוצרו עם זרע שלא-מזרמה (3.2%).

במחקר נוסף שערכו החוקרים הבלגים נמצא שיעור דומה של מומים מלידה בילודים בני שנתיים שנולדו בעזרת ICSI, ובילודים שנולדו לאחר ההפריה חוץ גופית ללא ICSI.

חוקרים גרמנים בדקו 2,545 הריונות שהושגו באמצעות ICSI, ולא מצאו הבדל בשיעור המומים החמורים בין ילודים שנוצרו ע"י זרע ממקורות שונים: זרמה, יותרת אשך ואשך. שיעור המומים החמורים לא היה תלוי במספר תאי הזרע בזרמה. מסקנתם הייתה כי שיעור המומים החמורים בילודים שנולדו לאחר ICSI לא מושפע ממקור הזרע או מריכוזו.

במחקר נוסף שערכו החוקרים הגרמנים נמצא כי שיעור המומים החמורים בילודים שנוצרו בעזרת ICSI היה 8.6% (291/3372), לעומת 6.9% (2140/30940) בילודים שנוצרו בהפריה טבעית – סיכון יחסי של 1.25. שיעור המומים החמורים בילודים שנוצרו בעזרת ICSI לא היה תלוי במקור הזרע. במחקר זה נמצא כי יש סיכון מוגבר למום חמור לילוד שנוצר בעזרת ICSI בהשוואה לילוד שנוצר באופן טבעי. החוקרים הגרמנים העריכו כי הסיכון המוגבר למומים מלידה נובע מגורמים גנטיים בהורים, שגרמו לבעיה בפוריות והובילו מלכתחילה לביצוע ICSI, ולא מפעולת ה- ICSI עצמה. זאת מאחר ושיעור המומים החמורים בילודים שנוצרו בעזרת ICSI נמצא דומה לשיעור בהפריה חוץ גופית. כיוון שבמחקר זה, לא בוצעה התאמה בין קבוצת הניסוי לקבוצת הבקרה לגבי גיל האם, וכיוון שגיל האמהות שעוברות ICSI גבוה מזה של האוכלוסייה הכללית, יש לקחת עובדה זו בחשבון בהערכת הסיכון המוגבר למומים מלידה שנמצא במחקר.

יש לזכור כי הסיכון המוחלט למום מלידה בילודים שנוצרו בעזרת הפריה עם ICSI חשוב יותר מהסיכון היחסי (יחסית לילודים שנוצרים לאחר הפריה טבעית). למרות שיש מחקרים שהראו סיכון יתר של כמעט פי שניים ללידת ילוד עם מום חמור בעקבות ICSI לעומת הפריה טבעית, הרי שהסיכוי ללידת ילד ללא מומים חמורים בעזרת ICSI הוא גם לדעת המחמירים מעל 90%.

מסך המידע שהצטבר אין לראות בוודאות עליה במומים מלידה בילדי ICSI לעומת ילודים באוכלוסיה הכללית. עם זאת, לאור הממצאים הסותרים בין המחקרים האחרונים, נדרש מחקר נוסף, עם מספר רב של נבדקים, כדי להסיק מסקנות לגבי שיעור המומים בילדי ICSI לעומת ילודים שנוצרו בהפריה טבעית.

האם ההתפתחות של ילדים שנולדו לאחר ICSI שונה?

בשלושה מחקרים שנערכו עד כה ובדקו בעיות רפואיות והתפתחותיות בילדי ICSI לעומת ילדים "טבעיים", לא נמצאו בעיות מיוחדות בילדי ICSI. חוקרים בריטים השוו את המצב הבריאותי וההתפתחותי בגיל שנה של 89 ילדי ICSI, 84 ילדי הח"ג, ו- 80 ילדים "טבעיים". שיעור המומים מלידה החמורים היה דומה בין שלושת הקבוצות. עם זאת, ההתפתחות הנפשית (המנטאלית) הייתה איטית יותר בילדים שנוצרו בעזרת ICSI (בעיקר בבנים) בגיל שנה (סיכון יחסי של 9.2), בהשוואה לילדים שנוצרו בעזרת ההפריה חוץ גופית או באופן טבעי.

במחקר בריטי אחר נבדקה ההתפתחות הנפשית (המנטאלית) בעזרת מבחני משכל (IQ), בגיל 5 שנים, ב- 97 ילדים שנוצרו בעזרת ICSI, 80 ילדים שנוצרו בעזרת IVF, ו-110 ילדים שנוצרו טבעית. לא היה הבדל משמעותי סטטיסטית בין ציוני ה- IQ של שלושת קבוצות הילדים. ילדי ICSI לא היו בסיכון מוגבר לפיגור בהתפתחות נפשית (מנטאלית) (IQ<85), יחסית לילדים שנוצרו טבעית או בעזרת IVF. המשתנה היחידי שהשפיע באופן מובהק על ציון IQ נמוך היה רמת השכלה אימהית נמוכה. כלומר, השפעה גנטית של יכולת שכלית (קוגנטיבית) של ההורים לכאורה חשובה יותר מצורת ההפריה, לגבי יכולת שכלית לטווח ארוך בילדים שנוצרו בעזרת ICSI.

חוקרים בלגים מצאו כי ההתפתחות הנפשית (המנטאלית) בגיל שנתיים של 201 ילדי ICSI, דומה לזאת של 131 ילדי הח"ג, ודומה לאוכלוסייה הכללית. במחקר מאוחר יותר שערכו אותם חוקרים בלגים, לא נמצא הבדל בין ההתפתחות הפסיכו-מוטורית של 439 ילדים בני שנתיים שנוצרו בעזרת ICSI, להתפתחות של 207 ילדים שנוצרו בעזרת הח”ג.

ההתפתחות הפסיכו-מוטורית של הילדים שנוצרו בעזרת ICSI וההפריה חוץ גופית הייתה דומה להתפתחות של ילדים באוכלוסייה הכללית שנבדקה במחקר אחר. כמו כן, לא נמצא הבדל בין התפתחות ילדים שנוצרו בעזרת ICSI לאבות עם מדדים נמוכים בבדיקת הזרע, לעומת התפתחות ילדים לאבות עם מדדים תקינים בבדיקת הזרע. כלומר, גורמים גנטיים אבהיים שקשורים לבעיית הפוריות לא משפיעים כנראה על ההתפתחות הפסיכו-מוטורית של הוולד.

חוקרים בריטים השוו את המצב הבריאותי וההתפתחותי בגיל שנה-שנתיים של 123 ילדי ICSI, ו- 123 ילדים לאחר הריון "טבעי". קבוצת הבקרה הותאמה לקבוצת הניסוי ביחס למעמד חברתי, רמת השכלה אימהית, אזור מגורים, מין וגזע, אך לא לגיל האם. הגיל הנפשי היה דומה, ושיעור המומים מלידה, קשים וקלים, היה דומה. רק תיאום (קואורדינציית) עין-יד הייתה נמוכה יותר בקבוצת ICSI. במחקר מאוחר יותר שערכו החוקרים הבריטים, לא נמצא הבדל בין ההתפתחות הנפשית (המנטאלית) בגיל 17 חודש של 208 ילדים שנוצרו בעזרת ICSI, להתפתחות של 221 ילדים שנוצרו בהפריה טבעית. גם במחקר זה לא נמצא הבדל בהתפתחות ילדים שנוצרו בעזרת ICSI לאבות עם מדדים נמוכים בבדיקת הזרע, לעומת התפתחות ילדים לאבות עם מדדים תקינים בבדיקת הזרע.

ידוע מזה שנים רבות, כי ההתפתחות הפסיכו-מוטורית של תאומים ירודה לעומת זו של ילדים שנוצרו בהריון יחיד, בשל שיעור גבוה של לידות מוקדמות, ומשקל לידה נמוך בתאומים. בהתאם צפוי שההתפתחות הפסיכו-מוטורית של ילדי ICSI כקבוצה תהיה ירודה מזו של האוכלוסייה הכללית, בשל שיעור רב יותר של הריונות מרובי עוברים. תוצאה זו לא נובעת מפעולת ה- ICSI עצמה, או מאיכות הגמטות שהשתמשו בהן, אלא בעיקר קשורה למדיניות המתירה החזרה לרחם של 2 עוברים ויותר. אך סה"כ, בהשוואת ההתפתחות הפסיכו-מוטורית של הריונות יחיד שנוצרו בעזרת ICSI לעומת הריונות יחיד באוכלוסייה הכללית, ובהשוואת ההתפתחות של תאומים שנוצרו בעזרת ICSI לעומת תאומים באוכלוסייה הכללית, לא נמצא הבדל משמעותי מבחינה סטטיסטית.

האם בנים שנולדו לאחר ICSI יסבלו כמו אבותיהם מאי פריון על רקע גנטי?

יש חשש לגבי הפריון בעתיד של הילודים שאמהותיהם הרו לאחר טיפול עם ICSI מאחר ובמקרים רבים הפגם בזרע, שחייב ביצוע הפעולה לשם השגת הפריה, הוא גנטי ולכן יש סכנה להעברת פגם זה לצאצא העתידי.

ב- 25% מגברים עם העדר מוחלט של זרע בזרמה או מיעוט חמור של תאי זרע בזרמה יש פגמים כרומוזומליים, חסרים מיקרוסקופיים בכרומוזום Y, ומוטציות בגן CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). ניתן לזהות פגמים גנטיים אלו לפני הטיפול, ולאפשר בכך החלטה מודעת ע"י בני הזוג לגבי עצם הטיפול, ובהמשך ביחס לאבחון גנטי בעובר טרם ההשרשה (PGD, pre-implantation genetic diagnosis) ולאבחון גנטי טרום-לידתי. בהתאם, מומחים הציעו לייעץ לכל הגברים עם כמות תאי זרע נמוכה (מתחת ל- 5 מיליון למיליליטר) לעבור אבחון גנטי.

בגברים עם מיעוט חמור של תאי זרע, נמצא שיעור גבוה, עד 70% של תאי זרע עם הפרעות במספר הכרומוזומים, פי 10-30 מהשיעור באוכלוסייה הכללית. נמצא גם קשר מובהק בין מדדים לא תקינים בבדיקת הזרע ושיעור גבוה של הפרעות במספר הכרומוזומים בתאי הזרע. שכיחות שינויים בכרומוזומים בכלל ובכרומוזומי המין בפרט (כגון תסמונת קליינפלטר) גבוהה יותר בגברים הסובלים מאי-פריון מאשר באוכלוסייה הכללית, פי 6 ופי 15, בהתאמה.

ב- 5% מהגברים שסובלים מאי-פריון יש הפרעות כרומוזומליות (4%- כרומוזומי מין, 1%- כרומוזומים אחרים), לעומת 0.6% באוכלוסייה הכללית. ב- 2% מהגברים הסובלים מאי-פריון נמצאו שינויים מבנים בכרומוזומים.

סיבה נפוצה לאי-פריון בזכר היא חסר של מקטע על פני כרומוזום המין הזכרי, כרומוזום Y. המקטע החסר מכיל מספר גנים הקשורים ביצירת זרע. תדירות החסרים בכרומוזום Y בגברים ללא זרע בזרמה ואלו עם מיעוט חמור של תאי זרע בזרמה היא 5-15%. עם זאת, ברוב הגברים עם חסר של מקטע ברומוזום Y יש רמה מסוימת של יצירת זרע, כך שניתן לבצע ICSI.

שיעור ההריונות לאחר ICSI עם זרע בעל חסר בכרומוזום Y זהה לזרע עם כרומוזום Y תקין. הגנים המעורבים בחלק החסר בכרומוזום Y מבוטאים באשכים בתהליך יצירת זרע, ונראה שאינם חיוניים להפריה או התפתחות עובר. מקובל כיום במרפאות פריון לבצע סקירה של חסר בכרומוזום Y בגברים אלו ולתת לזוגות יעוץ גנטי בהתאם לתוצאות הבדיקה. חסרים בכרומוזום Y מועברים ל- 100% מהצאצאים הזכרים. פגמים גנטיים אחרים, שאינם מצויים על כרומוזום Y, יעברו רק לחלק מהבנים.

האם זרע שנלקח ישירות מהאשך משפיע על תוצאת טיפול עם ICSI?

במספר מחקרים לא נמצא קשר בין מקור הזרע, מהזרמה או כזה שנשאב מהאשך או מיתרת האשך, לבין תוצאות הריון לאחר ICSI. בין היתר בדקו החוקרים את שיעור ההפלות המוקדמות, הריונות חוץ-רחמיים ומומים חמורים.

חוקרים גרמנים ערכו מחקר בו בדקו את מהלך ותוצאות הריונות שהושגו באמצעות ICSI, ע"י זרע ממקורות שונים: זרמה (2944 הריונות), יותרת אשך (26 הריונות), ואשך (229 הריונות). מהלך ההריון, שיעור הסיבוכים בהריון (כמו רעלת הריון), תמותה סב-לידתית, מומים חמורים, ונתוני הילודים - היו דומים. שיעור המומים החמורים לא היה תלוי במספר תאי הזרע בזרמה. מסקנתם הייתה כי מהלך ותוצאות ההריון שנוצר ע"י ICSI לא מושפעים ממקור הזרע או מריכוזו.

חוקרים צרפתים מצאו שיעור מומים חמורים גדול יותר בשימוש בזרע מאשך (6.5%), יחסית לזרע מיותרת אשך (2.4%) ולשיעור בכלל ההפריות שהושגו בעזרת ICSI (3.2%). לעומת זאת במחקר נוסף שערכו החוקרים הגרמנים שיעור המומים החמורים בילדים שנוצרו בעזרת ICSI לא היה תלוי במקור הזרע. גם במחקר שערכו חוקרים בלגים שיעור המומים החמורים היה דומה בילדים שנוצרו בעזרת ICSI עם זרע מזרמה (3.4% - 84/2477), זרע מיותרת אשך (3.8% - 4/105), וזרע מאשך (2.9% - 6/206).

האם יש צורך בברור טרום-לידתי מיוחד בעת הריון לאחר ICSI?

הריון שהושג לאחר תקופה ממושכת של אי-פריון ובעזרת טיפולי הפריה מתוחכמים ניתפש על ידי בני זוג רבים כהריון יקר, דבר הגורם לעתים לרתיעה מפני ביצוע בדיקות אבחון פולשניות שעלולות לסכן את ההריון. במחקר בו נסקרו 107 נשים שהרו בעזרת ICSI לגבי אבחון טרום-לידתי, 82% העדיפו אבחון לא-פולשני (בדיקת על-שמע, סקר סמנים משולש ["חלבון עוברי"]), ו- 17% בחרו אבחון פולשני (בדיקת מי שפיר או דגימת סיסי שליה).

במחקר שבדק האם אבחון טרום-לידתי פולשני מסוכן יותר דווקא בהריונות לאחר ICSI, השוו החוקרים תוצאות ב- 576 הריונות עם אבחון טרום-לידתי פולשני ל- 540 הריונות עם אבחון לא-פולשני. בדיקת מי שפיר הוצעה להריונות יחיד ובדיקת סיסי שליה לתאומים. אבחון טרום-לידתי פולשני לא הגדיל יחסית את שיעור הלידות המוקדמות, תמותת העוברים, משקל לידה נמוך או משקל לידה נמוך מאוד.

בשל שיעור גבוה יותר של הפרעות במספר הכרומוזומים בגמטות של זכרים שעוברים ICSI בהשוואה באוכלוסייה הכללית, יש מומחי פריון שסבורים כי רצוי לערוך בדיקה של תאי הזרע לשם גילוי בעיה זו טרם ביצוע ICSI. באמצעות הבדיקה הזוגות יקבלו מידע לגבי בעיות גנטיות בזרע של האב המיועד, והסיכון ללידת ילד עם לא תקין, וכך יוכלו לקבל החלטה מושכלת יותר לגבי בצוע ICSI. לעומת זאת, יש הטוענים כי אין ערך לבדיקת תאי הזרע כיוון שההתבטאות הקלינית של הפרעות בכרומוזומי המין אינה חמורה. רוב מרפאות הפריון לא מבצעות כשגרה סקירה למספר ולמבנה הכרומוזומים בזרע טרם ביצוע ICSI, כיוון שמניחים שממילא רוב הזוגות יחליטו לבצע ICSI, ללא קשר לתוצאת הסקירה.

אצל זוג שעומד לעבור טיפול בעזרת ICSI בשל נתוני זרע גרועים ביותר יש הממליצים לבצע ברור כרומוזומלי, זאת מאחר והסיכוי למצוא הפרעה בכרומוזומים של הזוג גבוה בהרבה ביחס לאוכלוסייה הכללית.

יש לשקול מתן ייעוץ גנטי לכל גבר עם בדיקת זרע ירודה מאד, גם אם לא נמצאה סיבה גנטית לאי-פריון, וגם אם הגבר לא עבר כלל בדיקות גנטיות. זאת כיוון שגם אם לא נמצאה סיבה גנטית לאי-פריון, יתכן מאוד שבכל זאת קיימת סיבה גנטית להפרעה הקשה בזרע. כל זוג צריך להחליט לעצמו, האם הם מוכנים ליטול את הסיכון לפגם גנטי בילדם שיגרום לאי-פריון. המחקר בעולם והניסיון בישראל מורה כי רוב הזוגות מוכנים ליטול סיכון זה ולעבור טיפול בעזרת ICSI.
על מנת שהזוג יוכל לקבל החלטה אם לבצע אבחון טרום-לידתי פולשני, הייעוץ הגנטי צריך לכלול הערכה של:

1. משמעות תוצאת מבנה כרומוזומים לא תקין, והקשר שלה לאיכות זרע.
2. הסכנה בבדיקת מי שפיר או סיסי שליה.
3. האופי השפיר של חלק מההפרעות הכרומוזומליות.

סיכון עודף של 1.6% להפרעות חדשות (de-novo, כלומר כאלו שהאם עצמה אינה נושאת) בכרומוזומים של תינוקות שנוצרו בעזרת ICSI דומה לסיכון של אישה בת 40 לבעיות כרומוזמואליות חדשות בהפריה טבעית. לכן נראה שיש מקום להמליץ לשקול אבחון טרום-לידתי פולשני לכל זוגות אלו, למרות שכיום עמדה זו עומדת בניגוד להנחיות משרד הבריאות.

כיוון שנמצא כי שיעור גבוה של ההפרעות הכרומוזומליות החדשות, בעוברים שנוצרו בעזרת ICSI, קשור לריכוז ותנועתיות נמוכים של תאי זרע באבות, ניתן להיעזר במדדי זרע אלו, על מנת לבחור למי בייחוד מומלץ שיבצע אבחון טרום-לידתי פולשני. כיוון ש- ICSI מבוצע בעיקר בזוגות שחוסר הפוריות שלהם נעוץ בזכר, הרי שמדדי זרע לא-תקינים באופן קיצוני מורים בדרך כלל על סיכון מוגבר שהעובר של זוגות אלו יהיה עם הפרעה גנטית. 

לסיכום

ביצוע ICSI מציע טיפול יעיל באי-פריון, בייחוד לזוגות עם הפרעה קשה בזרע. הטיפול נותן תקווה גדולה לזוגות שלא יכולים להרות בדרך אחרת, עם שיעור סיכונים ותופעות לוואי שמקובל על רבים כסביר. בשנים האחרונות נמצא כי השיעור הגבוה של לידות מוקדמות בהריונות שנוצרו בעזרת ICSI, נובע בעיקר משיעור גבוה של הריונות מרובי עוברים. לא נמצא ברוב המחקרים הבדל בשיעור המומים מלידה או בהתפתחות הנפשית והשכלית בין ילדים שנולדו בעקבות ICSI לעומת האוכלוסייה הכללית.

עם זאת, נמצא שיעור מוגבר של הפרעות כרומוזומליות בקרב ילדים שנולדו לאחר הפריה בעזרת ICSI לעומת האוכלוסייה הכללית. יש על כן לשקול ביצוע אבחון גנטי טרום-לידתי לכל הזוגות שהרו בעזרת ICSI, אך בייחוד עבור אלה עם נתוני זרע גרועים. המעקב אחר הילודים שנולדו בעקבות ICSI נמשך מזה למעלה מעשור ועד כה הנתונים מורים כי, למרות החששות שנותרו, פעולה זו מציעה להורים סיכויים מצוינים להולדת ילד בריא.